Nasceu no Porto em 1967. Licenciou-se em Medicina em 1992 pela Universidade do Porto e doutorou-se em Medicina (Genética Médica) pela Universidade de Oslo em 1997. Depois de vários anos de actividade científica na Escandinávia (no Odense University Hospital na Dinamarca e no Institute for Cancer Research do Norwegian Radium Hospital na Noruega), ingressa como investigador no Instituto Português de Oncologia do Porto em 2001. É Director do Serviço de Genética e do Centro de Investigação do IPO-Porto e Professor Convidado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto. É autor de mais de 70 publicações internacionais sujeitas a peritagem científica na área da genética do cancro.

Coordenou a equipa de investigadores do IPO do Porto que descobriu o gene responsável pela leucemia mielóide.

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Manuel Teixeira
“O cancro é um produto da nossa capacidade evolutiva.”

A causa do cancro é essencialmente genética ou comportamental/ ambiental?
A nível celular todos os cancros têm provavelmente origem genética, uma vez que resultam de alterações do material genético, ou seja, de mutações. A causa dessas mutações é que pode variar, podendo resultar de um aumento de exposição a agentes mutagéneos ou de um defeito da reparação das lesões do DNA que ocorrem constantemente. Os agentes ambientais causais podem ser físicos (por exemplo, radiação ultra-violeta), químicos (por exemplo, fumo do tabaco) ou biológicos (por exemplo, o vírus HPV). Por outro lado, mutações germinativas em genes envolvidos na reparação de lesões do DNA causam várias síndromes caracterizadas por predisposição hereditária para cancro. Por exemplo, mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2 (que participam na reparação de quebras de cadeia dupla do DNA) causam cancro hereditário da mama, enquanto que mutações nos genes MLH1 ou MLH2 (que participam na reparação de erros de emparelhamento do DNA) causam cancro colo-rectal hereditário. Em geral, só cerca de 5% dos cancros mais comuns têm uma origem genética, enquanto que a maioria das neoplasias são esporádicas. É importante realçar que o cancro é um produto da nossa capacidade evolutiva, já que esta depende da existência de uma instabilidade genética basal. O nosso metabolismo normal produz radicais de oxigénio causadores de lesões do DNA que, se atingirem genes importantes e não forem reparadas, podem dar origem a uma neoplasia.

Para quando a erradicação precoce da leucemia?
Houve grandes avanços no tratamento da leucemia nos últimos anos. No entanto, é importante salientar que leucemia não é uma única doença mas sim dezenas de doenças diferentes, cada uma com uma base biológica distinta. Várias leucemias agudas têm taxas de cura de 80-90%, especialmente em crianças, enquanto outras apresentam pior prognóstico. Uma boa parte dos avanços no tratamento deve-se ao tratamento diferenciado conforme os grupos de prognóstico em parte definidos pelas alterações genéticas das células leucémicas. Por outro lado, há já tipos de leucemias que são tratadas com as novas drogas dirigidas a alvos moleculares específicos (as chamadas drogas inteligentes). Por exemplo, a leucemia mielóide crónica é agora tratada com uma taxa de sucesso de 95% com uma molécula que inibe selectivamente a proteína de fusão BCR-ABL que causa a doença e que resulta de uma translocação cromossómica entre os cromossomas 9 e 22. No futuro, cada vez mais haverá tratamentos específicos dirigidos à alteração molecular que está subjacente à neoplasia em causa, em vez de uma quimioterapia inespecífica que causa mais efeitos laterais por afectar também as células normais.

O que leva à fusão do Septina 2 do cromossoma 2 com o MLL do cromossoma 11?
O que origina a fusão dos genes SEPT2 e MLL é uma translocação cromossómica, que mais não é do que uma troca de fragmentos entre dois cromossomas após a ocorrência de quebras das cadeias de DNA. Neste caso, as quebras das moléculas de DNA ocorrem nestes dois genes, dando origem a um novo gene de fusão chamado SEPT2-MLL. Este gene de fusão passa a codificar uma proteína híbrida que vai causar a leucemia por ter propriedades alteradas que afectam a proliferação celular, a morte celular programada e/ou a diferenciação celular.

Qual o processo utilizado para encontrar o "par" do MLL?
Foi necessária a combinação de várias metodologias. Tudo começou pela detecção da translocação entre os cromossomas 2 e 11 por análise citogenética clássica. Como o ponto de quebra no cromossoma 11 sugeria que o gene MLL estivesse envolvido, fomos confirmá-lo por hibridação fluorescente in situ com uma sonda específica para aquele gene. Confirmado o envolvimento do gene MLL e sabendo que este gene habitualmente se funde com um outro para criar um gene de fusão, faltava encontrar o gene parceiro localizado no cromossoma 2. Esta foi a tarefa mais árdua pois havia dezenas de genes localizados na zona afectada do cromossoma 2. Depois de avaliar a função dos genes candidatos, foram seleccionados para estudo aqueles que, em termos teóricos, se poderiam fundir com o gene MLL para causar uma leucemia aguda. Usando a técnica da reacção em cadeia da polimerase para estudar o RNA, foi finalmente detectado um gene de fusão entre o MLL e o SEPT2. Que este gene híbrido é constituído por sequências nucleotídicas do MLL e do SEPT2 foi posteriormente confirmado por sequenciação automática.

No caso de detecção desta alteração cromossómica, em que consiste o seu tratamento?
O tratamento deste tipo de leucemia consiste em quimioterapia de alta dose e eventualmente transplante de medula óssea. A leucemia mielóide aguda com envolvimento do gene MLL está associada a uma probabilidade de sobrevivência aos 5 anos de cerca de 20%, enquanto que há outro tipo de leucemia mielóide aguda com alterações genéticas de bom prognóstico que apresenta uma sobrevivência de 85%. O grande desafio é descobrir novas modalidades terapêuticas que permitam tratar melhor o tipo de leucemia para o qual a terapia actual é menos eficaz.